本报讯 近日，国家药品监督管理局公布，正式批准由我国独立自主研发的小分子靶向药物伯瑞替尼脑胶质瘤的适应证。这种药物是全球首个批准上市的用于治疗脑胶质瘤的小分子靶向药物，标志着我国先于其他国家进入脑胶质瘤精准诊疗模式。

　　“用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者”——短短几行字，对于这种药物的研发者，中国工程院院士、北京市神经外科研究所所长、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心主任江涛和他的团队而言，足足等了20年。

　　向颅内第一恶性肿瘤“宣战”

　　脑胶质瘤是最常见的成人颅内恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的46%。长久以来，手术和放化疗是脑胶质瘤的主要治疗手段。但脑胶质瘤往往侵犯语言、行动、逻辑思维等大脑的重要功能区，肿瘤和脑组织纠缠在一起，没有明显的分界，很难通过外科手术做到彻底切除，即使经过手术和放化疗，仍面临致残、致死率高的困境。数据显示，高度恶性的胶质母细胞瘤患者，5年总生存率不足10%；治疗后复发的患者，即使再次进行手术治疗，复发后生存期只有短短的5个月。因此，这种疾病也是神经外科领域最难治疗的疾病之一。

　　据统计，这种难治性的颅内原发恶性肿瘤最好发于青壮年男性，一旦发病，对于患者本人、家庭乃至社会都是沉重的负担和打击。如何突破传统治疗手段，破解脑胶质瘤患者致死、致残率高的难题，是临床迫切需要解决的问题。

　　攻克脑胶质瘤，是江涛的老师——中国神经外科事业的开拓者和创始人之一、中国工程院院士王忠诚——交给他的任务。带着老师的心愿，江涛远赴国外求学，把分子病理的理念带回中国，又历时16年，建成“中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）”这个中国人的数据库。

　　每个人平均有超过2万个基因，这些基因的排列组合不计其数。通过这个世界最大的脑胶质瘤数据库，江涛带领团队，就像大海捞针一样，在茫茫的基因组中寻找最关键的信息。

　　从浩如烟海的文献中找灵感、找线索，从前人的研究成果中不断缩小寻找的范围，再加上一点“运气”（江涛语），江涛和他的团队终于在2014年，找到了导致脑胶质瘤恶性进展与复发的关键融合基因PTPRZ1-MET。2021年融合基因PTPRZ1-MET，被纳入世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类，是44年来唯一纳入的中国成果，也是目前国内神经肿瘤领域唯一改写世界指南的工作。

　　在此基础上，江涛与国内企业合作，自主研发了小分子靶向药伯瑞替尼。

　　战胜脑胶质瘤 人类向前迈进一大步

　　从被纳入优先审评到获批上市，伯瑞替尼仅仅用了6个多月。作为中国自主研发的针对颅内肿瘤的第一个小分子靶向药物，伯瑞替尼在众多领域实现突破。

　　然而在研发过程中，曾有巨大的挑战摆在江涛和他的团队面前：小分子靶向药物如何透过血脑屏障，作用到颅内肿瘤？血脑屏障是一种保护我们大脑的特殊屏障，就像是大脑的守卫。它位于血管和大脑之间，像一道过滤器，确保只有对大脑有益的物质能够进入，同时阻止有害物质进入到大脑里面。然而，有时候也会有一些药物或治疗方法需要到达大脑，这时候血脑屏障的存在反而是一种阻碍。江涛带领团队，联合国内技术团队，在实验室里反复探索，最终研发出了高效通过血脑屏障、高特异性的伯瑞替尼，不但解决了药物的问题，也为以后开发其他需要突破血脑屏障的药物提供了思路。在药物临床试验实施过程中，第一个入组临床试验的患者给他们留下的印象最为深刻，这个患者经历过痛苦的2次手术和放化疗，肿瘤仍然再次复发。应用伯瑞替尼，患者4周后肿瘤明显缩小，复发后生存期达18个月，是平均生存期的3倍。这位患者的用药获益，让他们对伯瑞替尼的成功增加了信心。

　　更为重要的是，江涛和他的团队发现的融合基因PTPRZ1-MET以及这种基因的作用机制，这道“谜题”的破解不仅造福脑胶质瘤的患者，对于脑转移癌患者也可能是新的福音——在国家药品监督管理局批准的适应证中，这种药物可以“用于治疗具有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌”。

　　临床试验结果显示，使用伯瑞替尼的复发脑胶质瘤患者的中位生存期延长2倍，两年内死亡风险降低40%。

　　对于医疗科技创新领域，这是中国临床科学家从临床实践中发现问题、通过基础研究发现靶点、中国临床科研团队与中国企业密切合作联合转化，最终解决临床需求的一次成功实践；而对于脑胶质瘤患者而言，在手术、放化疗之外，又有了一个新的选择与生存的希望。

　　（天坛医院）